[wall177140611_2397]АТЕРОСКЛЕРОЗ, АЦИДОЗ И РАК. ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ БИКАРБОНАТА НАТРИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА. О.В. ПОДОБЕД
432 Главный военный клинический медицинский центр
Вооруженных Сил Республики Беларусь.
Кислое микроокружение и ацидоз – факторы, способствующие прогрессии атеросклероза и рака. Бикарбонат натрия может иметь терапевтический потенциал в лечении и профилактике рака, а также других заболеваний, в основе которых лежит воспаление.
Ключевые слова: бикарбонат натрия, атеросклероз, рак, ацидоз.
Кислое микроокружение и ацидоз – факторы, способствующие прогрессии атеросклероза и рака. О лечении рака бикарбонатом натрия. Атеросклероз является медленным, хроническим воспалительным заболеванием, характеризуемым внеклеточным и внутриклеточным накоплением липидов из циркулирующей крови и утолщением внутреннего слоя артериальной стенки, интимы. Уменьшение pH фактора внеклеточной жидкости артериальной интимы может увеличить накопление ЛПНП (липопротеидов низкой плотности), увеличивая их связывание с протеогликанами матрикса, а также делая бляшку более благоприятной для кислых ферментов, увеличивая их активность. (1) ЛПНП входят в артериальную интиму или пересекая эндотелий в трансцитотических пузырьках или проходя между эндотелиальными клетками. Так как интима испытывает недостаток в лимфатических сосудах, частицы ЛПНП должны пройти через интиму, чтобы достигнуть самого близкого лимфатического сосуда, расположенного в среднем слое. В интиме ЛПНП могут связаться со многими компонентами внеклеточного матрикса, такими как протеогликаны, которые делают прохождение ЛПНП медленнее и удлиняют их время задержания в интиме. Сохраненные частицы ЛПНП подвергаются воздействию многих различных ферментов и, следовательно, становятся изменёнными. Изменённые ЛПНП связываются более плотно с внеклеточным матриксом, чем нативные. После модификаций частицы ЛПНП могут вызвать воспалительный ответ, который приводит к активации эндотелиальных и других клеток, присутствующих в интиме. Стимулируемые эндотелиальные клетки производят молекулы адгезии и факторы роста, которые привлекают больше клеток воспаления, таких как моноциты, T-клетки и предшественники лаброцитов из циркулирующей крови. Липидное ядро отделено от эндотелия волокнистой покрышкой, сформированной из накопленных гладкомышечных клеток (ГМК), макрофагов и внеклеточных матричных компонентов, главным образом 1 типа коллагена, секретированного ГМК. Из-за повышенного количества коллагена, фиброзные покрышки тверды. Они становятся подверженными разрыву, если присутствуют повышенные уровни ферментов, способных к деградации внеклеточного матрикса. Атеросклеротические бляшки содержат большие количества ферментов, которые включены в ремоделирование внеклеточного матрикса, модификацию ЛПНП и много других провоспалительных событий и биологических процессов. Кроме того, клетки матрикса в состоянии секретировать различные лизосомальные ферменты, которые, как правило, имеют кислый оптимум pH фактора и поэтому пониженную активность в нейтральной окружающей среде. Макрофаги, как было показано, закисляют своё окружение, секретируя лизосомальные ферменты. Различные протеазы присутствуют в бляшках, такие как матричные металлопротеиназы (ММП), лизосомальные протеазы, полученные из лаброцитов триптаза и химаза, и полученный из плазмы плазмин. Кроме того, атеросклеротические бляшки содержат много липаз, таких как сфингомиелиназа, фосфолипазы, лизосомальная кислая липаза и липопротеин-липаза. Катепсины F и S, которые принадлежат к группе лизосомальных протеаз, слабо экспрессированы в нормальных человеческих артериях. Однако в продвинутых атеросклеротических бляшках уровни их mРНК увеличены, и они становятся локализованными в макрофагах и ГМК, а также внеклеточно. Большинство катепсинов имеет кислый оптимум pH фактора и относительно нестабильны в нейтральном pH факторе. Катепсины могут деградировать белки, такие как эластины, коллагены и протеогликаны т.е., все компоненты внеклеточного матрикса. Поэтому, они могут способствовать патофизиологическим процессам в бляшках, таким как матричное ремоделирование, неоваскуляризация, и разрыв бляшки. Было также показано, что кислый фермент, катепсин F, секретируется макрофагами и способен к интенсивной модификации ЛПНП в кислом pH факторе. Катепсином F-индуцированная модификация вызывает увеличение связывания ЛПНП с протеогликанами, и это может вызвать формирование агрегатов и слияние частиц ЛПНП. Кислая сфингомиелиназа в кислом pH факторе вызвала образование больших совокупностей липопротеинов размером до 1 μm. Внеклеточная жидкость в воспалительных местах, как известно, кислая. Атеросклероз – воспалительное заболевание и было описано, что уязвимые области человеческих атеросклеротических бляшек показывают разнородность в температуре, которая коррелирует с плотностью и близостью клеток воспаления, таких как макрофаги. Внеклеточный pH фактор был измерен у кролика и в человеческих атеросклеротических бляшках, и бляшки, как находили, содержали области, в которых pH фактор значительно уменьшен. Главная причина низкого внеклеточного pH фактора в атеросклеротических бляшках наиболее вероятно, гипоксия. Из-за уменьшенных количеств кислорода при гипоксических условиях в атеросклеротических бляшках макрофаги начинают использовать анаэробный гликолиз, чтобы произвести ATФ, преобразовывая глюкозу и выделяя лактат. Макрофаги – метаболически очень активные клетки и потребляют большие количества ATФ. Таким образом, водородные ионы накапливаются в цитозоле клеток. Избыточные количества водородных ионов закисляют цитозоль, и макрофаги начинают вытеснять водородные ионы для стабилизации pH фактора цитозоля. Водородные ионы передаются из клеток через Nа +/H + обменники и др., приводя к уменьшению pH фактора внеклеточной жидкости. В исследованиях с нейтрофилами было показано, что понижение внеклеточного pH фактора к 6.5 явно увеличивало активацию нейтрофилов, которые могли усилить острые воспалительные ответы. Кроме того, в кислом pH факторе поверхностная экспрессия молекулы адгезии β2-интегрина CD18, которая включена в связывание нейтрофилов с эндотелиальными клетками, была повышена, а также апоптоз нейтрофилов был отсрочен. Метаболический ацидоз, как показывали, активировал систему комплемента. Ещё в 1990-х было продемонстрировано, что окисление ЛПНП развивается быстрее в кислом pH факторе. Гипоксические области присутствовали при прогрессирующих атеросклеротических повреждениях. Гипоксия развивается, когда количество кислорода в бляшке заметно уменьшается. Низкое напряжение кислорода может быть результатом или уменьшенной кислородной доставки или увеличенной потребности в кислороде. Интима – аваскулярная ткань, и поэтому доставка кислорода к ней осуществляется через диффузию из просвета. Так как максимальное расстояние диффузии кислорода – приблизительно 200 μm, даже толщина нормальной интимы может превысить это максимальное расстояние, приводя к уменьшенной кислородной напряженности в слое ткани вне этого расстояния. Была найдена корреляция между присутствием макрофагов и гипоксическими областями в человеческих атеросклеротических бляшках. Гипоксические пенистые клетки были найдены даже в субэндотелиальных областях на расстоянии 20-30 μm от эндотелиального слоя, т.е. даже если они расположены в пределах расстояния диффузии кислорода. Ангиогенез происходит в бляшках, и это образование новых микрососудов должно восстановить кислородный уровень в глубоких гипоксических областях бляшек. Однако помимо кислорода, микрососуды также поставляют клетки воспаления бляшке, которые могут «увековечить» гипоксическое состояние бляшки. Самый важный эффект гипоксии для прогрессии атеросклероза – понижение внеклеточного pH фактора. Гипоксия способствует воспалению в атеросклеротических бляшках. В макрофагах гипоксия также вызывает увеличенное производство цитокинов и секрецию матричных металлопротеиназ. Также было продемонстрировано, что кислый pH фактор сильно увеличивает связывание нативных, протеолизированных, липолизированных и окисленных ЛПНП с человеческими аортальными протеогликанами. Кислый pH фактор индуцирует синтез протеогликанов поверхности клеток макрофагов, также увеличил связывание ЛПНП с протеогликанами поверхности клеток, приводя таким образом к увеличенной концентрации нативных или модифицированных ЛПНП на поверхности макрофагов, где ЛПНП могли легко быть усвоены пиноцитозом. В нейтральном pH факторе не стимулируемые макрофаги обычно не усваивали нативные ЛПНП, но поглощение нативных ЛПНП было увеличено, если pH фактор среды был уменьшен. Полученные результаты убедительно предполагают важную роль внеклеточного кислого pH фактора и кислых ферментов во вне – и внутриклеточном накоплении ЛПНП при атеросклеротических повреждениях, и, следовательно, в прогрессии атеросклероза, пишет PlihtariR., 2010. (1)
Алекперов Э.З., Наджафов Р.Н.(2010) пишут, что в атероме происходит медленно «тлеющий» воспалительный процесс. Мишенью воспаления обычно служат так называемые, уязвимые атеросклеротические бляшки (АБ) со значительным липидным ядром, обилием макрофагов и тонкой фиброзной покрышкой. Если устойчивые АБ характеризуются хроническим воспалительным инфильтратом, то уязвимые и разорванные АБ отличаются активным воспалением, вовлекающим тонкую волокнистую покрышку. Бляшку с чрезмерным экспансивным ремоделированием можно считать бляшкой высокого риска. Это обусловлено низким эндотелиальным окислительным стрессом, который ведёт к непрерывному накапливанию липидов, вызывает воспаление, окислительный стресс, разрушение матрикса и, в конечном счёте, дальнейшее прогрессирование экспансивного ремоделирования локальной сосудистой стенки. Фактором, усиливающим окислительный стресс, является закисление среды, вызываемое происходящей при гипоксии активацией гликолиза. (Болдырев А.А.,2001). (2) С-реактивный белок (СРБ) в периферической крови является важным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и хроническое воспаление может быть механизмом, через который стресс воздействует как фактор риска развития ССЗ. Достаточно доказательств в пользу концепции, что защитная волокнистая покрышка не всегда стабильна и фактически может подвергаться непрерывному и динамическому ремоделированию, проявляя при этом значительную метаболическую активность. Провоспалительные цитокины индуцируют экспрессию ферментов, расплавляющих артериальный внеклеточный матрикс. В частности, ММП, включая промежуточные коллагеназы и желатиназы, могут разрушить коллагеновые волокна, придающие силу и упругость волокнистой покрышке бляшки. Некоторые эластолитические катепсины, например, протеиназы катепсинов S и К, также регулируемые провоспалительными медиаторами и экспрессируемые в атероме, могут расплавить эластин – другой важный компонент внеклеточного матрикса артерий. В участках фатального тромбоза механически ослабленные и типично разорванные бляшки имеют немного ГМК. Апоптоз ГМК в фиброзной покрышке АБ дополняет разрушение внеклеточных матричных белков матричными металлопротеиназами, приводящее к разрыву АБ. Воспаление также вносит вклад в механизм коронаротромбоза и в ответ на провоспалительное воздействие медиаторов; эндотелиальные клетки, подобно ГМК, также подвергаются апоптозу. Потеря эндотелиальных клеток обнажает субэндотелиальный матрикс и таким образом способствует образованию сначала локального пристеночного, а затем и окклюзирующего тромба. (3)
Ряд исследований показали, что внеклеточный рН (рНе) раковых опухолей, как правило, ниже, чем в нормальной ткани, и что кислый рНе способствует инвазивному росту опухоли при первичном и метастатическом раке. Silva AS и соавт. (2009) проверили гипотезу, что увеличение системных концентраций рН буферов уменьшает внутриопухолевый иперитуморальный ацидоз и, в результате, подавляет злокачественный рост. Компьютерное моделирование использовалось для количественной оценки способности системных буферов рН увеличить кислый рНе опухолей в естественных условиях. Было показано, что увеличение сывороточных концентраций бикарбоната натрия (NaHCO3) может быть достигнуто при употреблении его количеств, которые были использованы в опубликованных клинических исследованиях. Кроме того, было найдено, что следствие снижения опухолевых кислых концентраций значительно снижает рост опухоли и инвазию без изменения рН крови или нормальных тканей. Эта повышенная кислотность происходит в основном за счет (а) анаэробного гликолиза в опухолевых областях, подвергающихся краткосрочной или длительной гипоксии в результате плохо организованной васкуляризации с уменьшенным потоком крови, и (б) аэробного гликолиза (эффект Варбурга), являющегося общим раковым фенотипическим свойством, при котором гликолитические метаболические пути используются даже в присутствии кислорода. Различные популяции раковых клеток при воздействии кислой среды, было показано, повышают экспрессию интерлейкина-8 (IL-8), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), карбоангидразы IX, лактатдегидрогеназы, катепсина В, матриксных металлопротеиназ MMP-2, и ММР-9, все из которых связаны с повышением роста опухоли и инвазии в естественных условиях. Опухолевые клетки, как правило, в состоянии поддерживать высокие цифры пролиферации даже в кислой среде. Кислый рНе, с другой стороны, вызывает значительную токсичность в нормальных клетках путем сокращения пролиферации и содействия апоптозу. Кроме того, кислый рНе в нормальных тканях увеличивает деградацию внеклеточного матрикса в связи с производством и высвобождением протеолитических ферментов, способствует ангиогенезу путем высвобождения VEGF, а также ограничению иммунного ответа на антигены опухоли. Эти результаты были обобщены в кислотно-опосредованную модель опухолевой инвазии, которая предполагает, что внутриопухолевый ацидоз приводит к потоку Н + ионов вдоль градиентов концентрации в нормальной ткани, прилегающей к опухоли. Это приводит к перитуморальному кольцу мертвых и умирающих клеток нормальной ткани и деградации внеклеточного матрикса, в который проникают ещё жизнеспособные злокачественные клетки. Модель поддерживается экспериментальным доказательством, показывающим, что перитуморальный градиент кислоты ассоциирован с апоптозом нормальных клеток и деградацией внеклеточного матрикса и клиническими исследованиями. Бикарбонат натрия является одним из совокупности физиологических буферов, используемых для контроля рН в крови и тканях.
Авторы использовали трехмерную математическую модель для количественной оценки способности системного буфера уменьшать кислотность опухолей и перитуморальной нормальной ткани. Данное исследование показало, что клинически достижимые концентрации NaHCO3 могут уменьшить рост злокачественных опухолей и, таким образом, могут иметь значение как клиническая терапия.
Моделирование показывает, что увеличение концентрации сывороточного бикарбоната может уменьшить внутриопухолевый и перитуморальный ацидоз без изменения рН крови. Это могло бы на первый взгляд показаться парадоксальным, пишут авторы, но стоит отметить, что это лечение не «ощелачивание», но лечение с физиологическим буфером. Влиянием первого является производство генерализованного увеличения рН. С другой стороны, эффект от увеличения концентрации физиологического буфера приводит всю систему к нормальному рН (т.е. 7.35-7.45). Таким образом, области с нормальным рН (например, кровь) не будут затронуты, тогда как области либо кислого, либо щелочного рН будут стремиться к физиологическим уровням. Клинические возможности хронического приема бикарбоната по снижению опухолевой инвазии, пишут авторы, являются открытым вопросом. NaHCO3 легко доступен в магазинах (как сода для выпечки) и продаваемый без рецепта препарат для клинического применения в качестве антацида. Рекомендуемая суточная доза составляет пять чайных ложек в день, что составляет от 25 до 50 г (в зависимости от полноты чайной ложки). Эта доза была назначена длительно (т. е. более 1 года) у пациентов с почечным тубулярным ацидозом и серповидно-клеточной анемией без неблагоприятных последствий по результатам наблюдений. В дополнительных данных авторы включают опыт 79-летнего мужчины с широко метастатическим раком почки в Моффиттском онкологическом центре (США). После неудачи первой линии терапии, он прекратил обычную терапию и начал самостоятельно принимать курс витаминов, пищевых добавок и 60 г в день бикарбоната натрия, растворённого в воде. Он оставался со стабильной опухолью в течение 10 меся
Материалы:
Так чтобы не писать, а все ответы там были. Думаю всем понадобится
тех кто выпускает и продаёт такие же товары. А это уже не творчество а надзор какой то. Потом судится итд. Не то пальто 
голосовой набор
